7.　遺伝子診断

　常染色体優性遺伝形式をとるRomano-Ward症候群では，現在までに8 つの染色体上に13 個の遺伝子型が報告されている（LQT1～LQT13）．また，常染色体劣性

遺伝形式をとり，両側性感音性難聴を伴うJervell and Lange-Nielsen症候群では2つの遺伝子型が報告されている（JLN1とJLN2）．先天性QT 延長症候群では，臨床

診断される患者の50～70 ％でいずれかの原因遺伝子上に変異が同定される．遺伝子診断結果に基づく生活指導やテーラーメード治療が実践されているため，先天

性QT 延長症候群の遺伝子診断検査は，平成20（2008）年4 月1 日付で保険診療（現在，診断 4000 点，遺伝子カウンセリング 500 点）が承認されている．各遺伝子

型の頻度は，LQT1 が40 ％，LQT2が40 ％，LQT3 が10 ％で，この3 つで90 ％以上を占めるため，通常の遺伝子スクリーニングではこれらの3 つの原因遺伝子，す

なわちKCNQ1，KCNH2，SCN5Aのスクリーニングを行う．

　2011 年に，先天性QT 延長症候群の遺伝子診断に関する米国心調律学会（Heart Rhythm Society: HRS）とヨーロッパ心調律学会（European Heart Rhythm

Association:EHRA）合同のExpert Consensus Statement が発表された．これによれば，①病歴，家族歴，心電図所見（安静時12 誘導心電図，運動負荷試験，カ

テコラミン負荷試験）により先天性QT 延長症候群が強く疑われる患者，② QT 延長をきたす二次的な原因（電解質異常など）がなく，安静時12 誘導心電図で補正QT

（QTc）間隔＞ 480 msec（思春期前），または＞ 500msec（成人）の無症候患者では，遺伝子診断はクラスI の適応である．また，③ QT 延長症候群遺伝子に変異が

同定された発端者の家族構成員における変異部位のスクリーニングもクラスI の適応としている．さらに，安静時12 誘導心電図でQTc ＞ 460 msec（思春期前），また

は＞ 480 msec（成人）の無症候患者では，クラスIIb の適応としている．

　いずれの遺伝子型でも，心室筋活動電位プラトー相の外向き電流が減少（loss of function）するか，または内向き電流が増加（gain of function）することにより活動

電位持続時間（APD）が延長するためである．LQT1 とLQT5の原因遺伝子であるKCNQ1（αサブユニット）とKCNE1（βサブユニット），およびLQT2 とLQT6 の原因遺伝

子であるKCNH2（αサブユニット）とKCNE2（βサブユニット）は，それぞれ複合体を形成して遅延整流K+ 電流（IK）の遅い活性化の成分（IKs）および速い活性化成分

（IKr）の機能を示し，これらの遺伝子変異によりIKs またはIKr の減少をきたす．LQT3 の原因遺伝子であるSCN5A は心筋タイプNa+ チャネル遺伝子であり，その変

異により活動電位プラトー相で流れるlate Na+ 電流（INa）が増強する．

　先天性QT 延長症候群で頻度の高いLQT1（40 ％），LQT2（40 ％），LQT3（10 ％）患者では，遺伝子型と表現型（臨床的特徴）の関連が詳細に検討されている．こ

れにより，遺伝子型特異的な心電図異常（T 波形態），Td P（心事故）の誘因，自然経過，予後，重症度の違いなどが明らかとなり，遺伝子型に基づいた患者の生活

指導がすでに可能となっている．また，遺伝子型特異的な抗不整脈薬による薬物治療，ペースメーカや植込み型除細動器（ICD）などの非薬物治療も実践されている．